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PEER REVIEWED – SUPPLEMENTAZIONE DI CREATINA: EFFETTI SUL CERVELLO E SUL SISTEMA NEUROCOGNITIVO

by info@teknoscienze.com
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Integratori e cervello – Nutra Horizons 4/2024

 

SARA TOLONI 1, VENERE QUINTIERO1,2 , STEFANO ACQUADRO2  , OSCAR CRISAFULLI1
GIUSEPPE D’ANTONA1,3, MASSIMO NEGRO 1,2
1. CRIAMS – Centro di Medicina dello Sport – Voghera, Università di Pavia
2. Massimo Negro – Linking Science to Ideas; Nutraceuticals, Functional Foods and Sports nutrition Research Consulting
3. Dipartimento di Sanità Pubblica, Medicina Sperimentale e Forense, Università di Pavia

 

INTRODUZIONE

La creatina (Cr) è un composto organico azotato, naturalmente presente nella carne (4 – 5 g/kg) e nel pesce (4 – 10 g/kg). Oltre alle fonti esogene (alimentari), che contribuiscono per circa il 50% al fabbisogno giornaliero (pari a circa 1 g/die) negli onnivori (1), la Cr può essere sintetizzata a livello renale ed epatico (contribuendo a soddisfare il restante 50% del fabbisogno) attraverso due processi: una prima reazione di condensazione tra gli amminoacidi arginina e glicina, ad opera dell’enzima arginina:glicina aminotransferasi (AGAT), e una successiva reazione di metilazione ad opera dell’enzima guanidinacetato metiltransferasi (GAMT), la quale utilizza l’adenosil-metionina come donatore di un gruppo metile (Figura 1) (2, 3).

Una volta assorbita e/o sintetizzata, la Cr viene trasportata attraverso il circolo sanguigno e immagazzinata per più del 90% nel tessuto muscolare scheletrico (dove raggiunge concentrazioni pari a 35 – 40 mM, sotto forma di Cr e fosfocreatina (PCr)), mentre il restante 5 – 10% si distribuisce in altri tessuti come il muscolo cardiaco e il cervello, contribuendo a una parte importante della loro bioenergetica cellulare (4). Un trasportatore sodio dipendente (CRT) garantisce l’assorbimento attivo (contro gradiente di concentrazione) di Cr in questi tessuti. La conversione della Cr in PCr è catalizzata dall’enzima creatin-chinasi (CK) e vede l’adenosina trifosfato (ATP), di derivazione mitocondriale, come donatore del gruppo fosfato (5).

La PCr rappresenta un importante substrato energetico cellulare in grado di trasferire un gruppo fosfato all’adenosina difosfato (ADP) per la rigenerazione dell’ATP. Questo meccanismo è particolarmente manifesto ed efficiente nelle fibre muscolari di tipo II, caratterizzate da un metabolismo prevalentemente anaerobico e che consumano grandi quantità di ATP nel corso di esercizi fisici ad alta intensità. L’enzima CK, nelle sue diverse isoforme, insieme a Cr e PCr, costituisce un sistema energetico (Cr/PCr/CK), cosiddetto “a navetta” (Energy Shuttle System, ESS), in cui i fosfati ad alta energia si muovono tra i siti mitocondriali e citosolici in cui l’ATP viene, rispettivamente, prodotto e utilizzato, soddisfando velocemente, e a vari livelli (pompe annesse alle membrane, reticolo sarcoplasmatico, miofibrille, eccetera) le richieste di rifornimento energetico (Figura 2) (6). Se l’utilizzo della Cr è noto da tempo nel campo della fisiologia muscolare, sia per migliorare le performance atletiche nei giovani e negli adulti, sia nel supportare il muscolo scheletrico nel corso dell’invecchiamento, molto meno conosciuto è il suo impiego per arricchire/mantenere il contenuto di Cr cerebrale (mediamente pari a circa 4 – 5 mM) (4) e stimolare le funzioni cognitive.

Figura 1. Processo di sintesi della creatina. GAA, acido guanidinacetico; AdoMet, adenosilmetionina; AdoHcy, adenosilomocisteina. Modificato da (3).

Figura 2. Sistema Cr/PCr/CK. ADP, adenosina difosfato; ATP, adenosina trifosfato; CK, creatin chinasi; Cr, creatina; PCr, fosfocreatina; CRT, Creatina trasportatore. Modificato da (3).

 

LA CREATINA NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Nonostante il cervello rappresenti solo il 2% della massa corporea totale, esso contribuisce per circa il 20% al metabolismo basale, ovvero all’energia richiesta dall’organismo, in condizioni di riposo, per il mantenimento delle proprie funzioni fisiologiche (7). La continua e costante richiesta di ATP, necessaria per lo sviluppo e il funzionamento di diversi processi cerebrali (come il mantenimento dei gradienti ionici, l’esocitosi dei neurotrasmettitori e la trasmissione sinaptica), è, in parte, soddisfatta dal sistema Cr/PCr/CK (8). Grazie ad esso, anche nel cervello, così come nel muscolo scheletrico, l’ATP consumato viene rapidamente rigenerato, cosicché i livelli di energia possano mantenersi costantemente elevati. Questo è importante soprattutto quando la richiesta metabolica cerebrale aumenta (ad esempio durante l’esecuzione di compiti cognitivi complessi) e/o quando il turnover di ATP risulti poco efficiente (ad esempio in situazioni di ipossia, di privazione del sonno o in presenza di disturbi neurologici) (7, 9). Parallelamente alla funzione energetica (3, 10), studi individuano la Cr anche come possibile neuromodulatore, in particolare, come agonista parziale dei recettori GABAergici (11). L’importanza della Cr a livello cerebrale viene poi ulteriormente avvalorata dal riscontro di una capacità di sintesi a questo livello. Una parte della Cr cerebrale sarebbe, infatti, sintetizzata direttamente da cellule neuronali centrali e rilasciata poi negli spazi intersinaptici con un meccanismo esocitotico calcio-dipendente (11). In diverse cellule del cervello (in particolare oligodendrociti e astrociti) sono stati individuati geni codificanti per gli enzimi coinvolti nel processo di sintesi di Cr (AGAT e GAMT) e per il trasportatore che ne assicura l’assorbimento a livello neuronale (SLC6A8), espresso dalle cellule endoteliali della barriera ematoencefalica. Tali osservazioni fanno dunque pensare a un ruolo centrale di primaria importanza da parte della Cr, fino ad ora poco considerato in campo clinico, anche alla luce di dati che sottolineano come alcune forme di disabilità intellettive, ritardi nel linguaggio e altri disturbi neurologici, siano accomunati da deficit del trasportatore SLC6A8 (12).

 

SUPPLEMENTAZIONE DI CREATINA E CERVELLO: EFFETTI POSSIBILI

Nell’ultimo decennio numerosi studi hanno indagato i potenziali benefici terapeutici della supplementazione di Cr in varie situazioni cliniche, nelle quali la salute e la funzionalità del cervello sono state valutate. Tali studi si basano sul fatto che la concentrazione cerebrale di Cr può significativamente variare in risposta alla supplementazione, sebbene questo avvenga in misura inferiore rispetto a quanto osservabile a livello muscolare (+10% vs. +25%, rispettivamente) (13). Di seguito verranno descritti alcuni studi relativi ai possibili benefici ottenibili sulle funzioni cognitive e sui disturbi dell’umore in seguito a somministrazione di Cr.

Creatina e funzioni cognitive

Alcune evidenze che supportano il ruolo della Cr nelle funzioni cognitive derivano da studi su soggetti affetti da sindromi carenziali di natura congenita (con riduzione dell’espressione degli enzimi AGAT o GAMT). I soggetti che ne sono colpiti presentano un grave deficit delle concentrazioni intracerebrali (e intramuscolari) di Cr e PCr e, conseguentemente, manifestano sintomi clinici, quali ritardo mentale e del linguaggio, disturbi extrapiramidali del movimento (14). Studi hanno mostrato come la supplementazione di Cr monoidrato (CrM) in questi soggetti, a dosi relativamente elevate (0,3-0,8 g/kg/die), si associ a un miglioramento significativo della sintomatologia (15). Anche in soggetti sani, altri lavori mostrano come la supplementazione di Cr possa migliorare le funzioni cognitive quando la bioenergetica cerebrale è messa a dura prova, per esempio a causa della privazione di sonno. Per citarne alcuni, nello studio di Cook e colleghi (16), in un gruppo di rugbisti professionisti è stato indagato l’effetto di due dosi di CrM, pari a 50 mg/kg e 100 mg/kg, rispetto a due dosi di caffeina, pari a 1 mg/kg e 5 mg/kg, e comparato con placebo a base di saccarosio (controllo), pari a 5 mg/kg. La somministrazione è avvenuta un’ora e mezza prima di un test basato sull’abilità di passaggio di palla ripetuto in due diverse condizioni: sonno normale (pari a 7-9 ore) nella notte precedente al test vs. privazione del sonno (3-5 ore). L’accuratezza dei passaggi, compromessa a causa della privazione del sonno, è risultata significativamente maggiore nella condizione in cui la CrM era stata supplementata alla dose di 100 mg/kg, rispetto al gruppo controllo e ai gruppi trattati con caffeina. In uno studio di quest’anno, invece, Gordji-Nejad e colleghi (17), hanno testato l’effetto di una dose acuta di CrM (0,35 g/kg) sull’esecuzione di test cognitivi (compiti di memoria e test a scelta multipla, comprendenti esercizi di linguaggio, logica e numeri) in soggetti con una privazione di sonno pari a 21 ore. I risultati hanno mostrato che, rispetto al controllo, una singola dose ad elevata concentrazione di Cr può significativamente migliorare il deterioramento cognitivo correlato alla fatica, con un picco di effetto a 4 ore dalla sua somministrazione orale. In Tabella I sono stati messi in evidenza alcuni studi sugli effetti della supplementazione di Cr sulla performance cognitiva in soggetti sani (13).

 

Tabella 1. Alcuni studi sugli effetti della supplementazione di Cr sulle prestazioni cognitive in soggetti sani (13).

Creatina e disturbi dell’umore

In alcune patologie psichiatriche, quali i disturbi affettivi dell’umore (depressione maggiore e disturbo bipolare), sono state riscontrate alterazioni nel sistema bioenergetico cerebrale (18, 19). In particolare, la riduzione significativa della concentrazione di nucleotidi trifosfati (comprendenti ATP) e di PCr, rispettivamente a livello dei gangli della base e delle regioni frontali/prefrontali, sono state osservate in pazienti affetti da sindromi depressive, specie di grado maggiormente severo (18, 19). Sulla base di questi riscontri, è stato ipotizzato che la supplementazione di Cr e il conseguente aumento dei livelli di Cr cerebrale possano aiutare ad alleviare alcuni dei sintomi della depressione e dell’ansia. In letteratura numerosi studi preclinici (20, 21, 22) e clinici (19, 23, 24) hanno dimostrato l’efficacia di questo possibile trattamento in combinazione con la terapia farmacologica tradizionale. Una breve classificazione di studi clinici è indicata in Tabella II (25).

Tabella 2. Alcuni studi sugli effetti della supplementazione di Cr nel trattamento della depressione (25). Clicca sull’immagine per ingrandire.

 

CREATINA E SICUREZZA

La Cr è considerata un supplemento sicuro (26, 27). Numerosi studi, a breve e a lungo termine (da pochi giorni a diverse settimane), su popolazioni sane e malate (tra cui osteoporosi, cancro, problemi cognitivi e cardiovascolari, diabete), in varie fasce d’età e situazioni fisiologiche (bambini, adolescenti, adulti e anziani, donne in gravidanza), e con dosaggi variabili (in relazione al tipo di Cr utilizzata), hanno dimostrato che la supplementazione di Cr (sia monoidrata, sia salificata, come ad esempio la Cr citrata o piruvata) non presenta rischi relativi. La sua somministrazione si associa piuttosto a vari effetti benefici per la salute, sia dal punto di vista fisico, sia mentale. Tali effetti sono in gran parte riferiti alla CrM: la forma di Cr più studiata, la più nota da un punto di vista farmacocinetico, ed ancora oggi riconosciuta come la forma migliore in termini di efficacia (28).

 

CONCLUSIONI

Le evidenze scientifiche attuali suggeriscono che la supplementazione di Cr è in grado di aumentare le concentrazioni di Cr e PCr cerebrale, con importanti e positive ripercussioni sulla salute e sulla funzionalità del cervello. La ricerca in questo campo, oltre a poter consolidare protocolli di carattere terapeutico su soggetti clinici, potrà dar luogo a sviluppi di supplementi a base di Cr realizzati per supportare fasce di popolazione con esigenze neurocognitive specifiche, come personale medico, piloti, studenti, turnisti, eccetera. Tali categorie di soggetti sono, infatti, sottoposte a ritmi di studio e/o lavoro particolarmente stressanti per il cervello, spesso in condizioni di sonno irregolari, e con la necessità di svolgere per molte ore compiti intellettuali e/o processi decisionali con elevata rapidità. Serviranno, tuttavia, ulteriori studi per indagare meglio gli effetti della Cr a lungo termine, le strategie di dosaggio, e se ci siano differenze cerebrali di risposta legate ad altri fattori (come sesso, età, presenza di patologie cronico-degenerative, utilizzo di farmaci).

 

Riferimenti bibliografici

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  2. Brosnan ME, et al. The role of dietary creatine. Amino Acids. 2016;48(8):1785-91. doi: 10.1007/s00726-016-2188-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26874700/.
  3. Brosnan JT, et al. Creatine: endogenous metabolite, dietary, and therapeutic supplement. Annu Rev Nutr. 2007;27:241-61. doi: 10.1146/annurev.nutr.27.061406.093621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17430086/.
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  6. Wallimann T, et al. Intracellular compartmentation, structure and function of creatine kinase isoenzymes in tissues with high and fluctuating energy demands: the ‘phosphocreatine circuit’ for cellular energy homeostasis. Biochem J. 1992;281 (Pt 1)(Pt 1):21-40. doi: 10.1042/bj2810021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1731757/.
  7. Forbes SC, et al. Effects of Creatine Supplementation on Properties of Muscle, Bone, and Brain Function in Older Adults: A Narrative Review. J Diet Suppl. 2022;19(3):318-335. doi: 10.1080/19390211.2021.1877232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33502271/.
  8. Snow WM, et al. Chronic dietary creatine enhances hippocampal-dependent spatial memory, bioenergetics, and levels of plasticity-related proteins associated with NF-κB. Learn Mem. 2018;25(2):54-66. doi: 10.1101/lm.046284.117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29339557/.
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Biografie

Sara Toloni, MSc
Laurea in Biotecnologie Farmaceutiche e Laurea Magistrale in Alimentazione e Nutrizione Umana. Abilitata alla professione di Biologo nutrizionista, segue atleti professionisti ed amatoriali di varie discipline, in particolare legate al mondo dell’endurance. Certificata SANIS, collabora con il team “Massimo Negro – Linking Science to Ideas” nell’area R&D in campo nutraceutico.

Venere Quintiero, MSc
Laurea in Scienze Biologiche e Laurea Magistrale in Alimentazione e Nutrizione Umana. Abilitata alla professione di Biologo Nutrizionista è attualmente iscritta al Master di II livello in Nutrizione Umana, presso l’Università degli Studi di Pavia. Collabora con il CRIAMS-Centro di Medicina dello Sport Voghera dell’Università di Pavia e con il team guidato dal Dr. Negro per la ricerca nel campo delle supplementazioni dietetiche e nutraceutiche, a livello clinico e sportivo.

Stefano Acquadro, PhD
Laurea magistrale in Biotecnologie Alimentari, Vegetali ed Agroambientali. Dottorato di ricerca in Scienze Farmaceutiche e Biomolecolari. Master in Dietetica e Nutrizione Clinica e certificato SANIS. Abilitato alla professione di Biologo nutrizionista. Collabora con il team “Massimo Negro – Linking Science to Ideas” nell’area R&D in campo nutraceutico.

Oscar Crisafulli, PhD
Dottore magistrale in Scienze e Tecniche delle Attività Motorie Preventive e Adattate e Dottore di Ricerca in Neuroscienze. Attualmente in forza all’Università degli Studi di Pavia in qualità di docente a contratto di Anatomia Umana per il corso di laurea in Scienze Motorie. È assegnista di ricerca presso il CRIAMS-Centro di Medicina dello Sport di Voghera, dove si occupa di esercizio fisico, nutrizione e composizione corporea in pazienti miopatici. Autore di lavori scientifici pubblicati su riviste internazionali indicizzate, fa parte del comitato editoriale, in qualità di revisore, delle riviste Frontiers in Physiology, Frontiers in Sports and Active Living e Frontiers in Human Neuroscience.

Giuseppe D’Antona, MD, PhD
Medico Chirurgo, specialista in Medicina dello Sport e Dottore di Ricerca in Fisiologia è Professore Associato di Scienza dell’Esercizio fisico presso l’Università degli Studi di Pavia nonché Direttore del CRIAMS-Centro di Medicina dello Sport Voghera dove supervisiona attività clinica e di ricerca nel campo della fisiologia dell’esercizio e delle supplementazioni nutrizionali. È autore di numerosi lavori scientifici su riviste internazionali peer reviewed, tra cui Nature e Science. Attualmente è Editor in Chief di Frontiers in Exercise Physiology e partecipa al comitato editoriale di diverse riviste internazionali.

Massimo Negro, PhD
Dottore di Ricerca in Scienze Biomediche, è fondatore e titolare di “Massimo Negro – Linking Science to Ideas”: brand dedicato alla consulenza scientifica e alla formazione specialistica. Collabora con il CRIAMS-Centro di Medicina dello Sport Voghera dell’Università di Pavia per la ricerca nel campo delle supplementazioni dietetiche e nutraceutiche, a livello clinico e sportivo. Autore di lavori scientifici pubblicati su riviste internazionali peer reviewed, da oltre 20 anni è docente di Nutrizione dello Sport in corsi universitari e scuole di formazione post-laurea. Insieme al prof. D’antona ha pubblicato diverse ricerche sull’uso della creatina, indagando gli effetti sul muscolo e sulla fatica.

 

 

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