Il gruppo di Antonella De Matteis identifica un meccanismo patologico alla base del danno renale in questa rara sindrome genetica e dimostra l’efficacia di un farmaco già in fase clinica per altre indicazioni
Napoli, 4 novembre 2026 – Oltre vent’anni di ricerca sui meccanismi cellulari della sindrome di Lowe hanno portato all’identificazione di una possibile strategia terapeutica per questa rara malattia genetica, che colpisce occhi, sistema nervoso e reni. A descriverla è uno studio pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy, rivista del gruppo Nature, dal gruppo di ricerca guidato da Antonella De Matteis, coordinatrice del Programma di Biologia Cellulare dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM) di Pozzuoli e professoressa ordinaria di Biologia Cellulare presso il dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche dell’Università Federico II di Napoli.
Gli autori hanno descritto un nuovo meccanismo biologico che consente di correggere il principale difetto cellulare responsabile della malattia renale nella sindrome di Lowe e hanno dimostrato l’efficacia del composto piclidenoson (IB-MECA) nel ripristinare la funzione delle cellule renali in diversi modelli sperimentali. Il risultato nasce dall’integrazione di biologia cellulare, screening farmacologico, organoidi renali e modelli animali, che hanno consentito di individuare e validare un farmaco candidato oggi vicino alla valutazione clinica nell’uomo.
Dalla biologia della malattia a una possibile terapia
La sindrome di Lowe è causata da mutazioni del gene OCRL, che codifica per un enzima coinvolto nel metabolismo dei fosfoinositidi, una famiglia di lipidi che regola l’identità delle membrane cellulari e il corretto traffico delle molecole all’interno della cellula.
Da oltre vent’anni De Matteis studia il ruolo di questo gene e le conseguenze della sua perdita di funzione. Quando OCRL non funziona, uno specifico fosfoinositide, chiamato PI(4,5)P₂, si accumula negli endosomi, compartimenti cellulari in cui normalmente è presente in quantità molto basse. Questo squilibrio altera il corretto riciclo di importanti recettori cellulari, tra cui la megalina, indispensabile per il riassorbimento delle proteine a livello del rene.
Dallo screening farmacologico alla scoperta di un nuovo meccanismo biologico
Per identificare possibili strategie terapeutiche, i ricercatori del TIGEM hanno sfruttato la piattaforma di high-content screening dell’istituto, che ha permesso di analizzare oltre 1.200 molecole farmacologicamente attive, tra cui farmaci già approvati e composti in fase avanzata di sviluppo clinico. Lo screening è stato progettato partendo dalla conoscenza dettagliata del difetto cellulare causato dalla perdita di OCRL e utilizzando come criterio di selezione la capacità dei composti di correggere il meccanismo patologico alla base della malattia.
Tra le oltre cento molecole identificate come potenzialmente efficaci, il candidato più promettente è risultato piclidenoson, un agonista del recettore dell’adenosina A3 già studiato clinicamente in altre patologie, tra cui la psoriasi. I risultati sono stati poi confermati attraverso diversi modelli sperimentali, tra cui linee cellulari ingegnerizzate, cellule tubulari renali derivate da pazienti, organoidi renali umani ottenuti da cellule staminali pluripotenti, analisi genomiche a singola cellula e un modello murino umanizzato della malattia.
In tutti questi sistemi i ricercatori hanno dimostrato non solo la capacità del farmaco di migliorare il riassorbimento delle proteine da parte delle cellule renali, ma anche il meccanismo con cui questo avviene: attivando il recettore A3, piclidenoson induce il consumo di PI(4,5)P₂ attraverso una via biologica alternativa a quella normalmente controllata da OCRL, evitando così l’accumulo patologico del lipide negli endosomi e ripristinando il corretto traffico intracellulare.
La scoperta è particolarmente rilevante perché identifica una strategia diversa rispetto a precedenti approcci basati sull’inibizione poco selettiva di enzimi coinvolti nel metabolismo dei fosfoinositidi. Lo studio dimostra invece che l’attivazione di un recettore di membrana può correggere in modo mirato lo squilibrio lipidico che si accumula negli endosomi.
«Non si tratta “solo” di un caso di riposizionamento farmacologico», commenta il primo autore dello studio Leopoldo Staiano, ricercatore del Tigem e dell’Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica del CNR (IRGB). «Abbiamo soprattutto scoperto un nuovo meccanismo biologico che consentirebbe di correggere uno squilibrio patologico alla base della malattia. Da molti anni studiamo il ruolo di OCRL e dei fosfoinositidi nell’organizzazione delle membrane intracellulari: finalmente abbiamo un’opportunità concreta da offrire alle persone con sindrome di Lowe e alle loro famiglie, che in questi anni hanno sostenuto il nostro lavoro».
Dalla scoperta alla valutazione clinica
Il lavoro rappresenta la base scientifica che ha portato all’avvio di un programma clinico dedicato alla valutazione di piclidenoson nella sindrome di Lowe. All’inizio di agosto l’azienda Can-Fite BioPharma ha annunciato il lancio del programma sulla base dei risultati ottenuti dal gruppo del TIGEM e di un accordo di collaborazione con Fondazione Telethon. Lo studio clinico, coordinato da Francesco Emma presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, è attualmente in fase di autorizzazione e avrà l’obiettivo di valutare il miglioramento della funzione tubulare renale nei pazienti.
In parallelo al percorso scientifico, il gruppo ha costruito nel tempo una stretta collaborazione con la comunità dei pazienti. De Matteis ha infatti contribuito alla nascita dell’Associazione Italiana Sindrome di Lowe (AISLO) e ha mantenuto negli anni un dialogo costante con le famiglie e con la Lowe Syndrome Association americana e Lowe Syndrome trust inglese. Questa collaborazione ha favorito la condivisione di campioni biologici, una migliore comprensione dei bisogni clinici e la costruzione di una rete essenziale per sviluppare studi traslazionali sulla malattia.
Un nuovo paradigma per le malattie dei fosfoinositidi
Secondo gli autori, il significato della scoperta va anche oltre la sindrome di Lowe. Lo studio dimostra infatti che segnali provenienti dalla membrana cellulare possono correggere alterazioni patologiche del metabolismo dei fosfoinositidi negli endosomi, ristabilendo l’equilibrio lipidico necessario al corretto funzionamento della cellula.
Nell’uomo esistono decine di enzimi coinvolti nel metabolismo dei fosfoinositidi e mutazioni in molti di essi sono associate a malattie genetiche rare. Questo lavoro propone quindi un modello generale per lo sviluppo di nuove terapie contro patologie causate da alterazioni del metabolismo dei fosfoinositidi e del traffico intracellulare.
«Il principio identificato potrebbe avere future applicazioni anche per le manifestazioni neurologiche della sindrome di Lowe e, più in generale, per altre malattie caratterizzate da alterazioni del traffico intracellulare. Questo progetto mostra il valore di un approccio integrato che combina biologia cellulare, screening farmacologico, organoidi, genomica, modelli animali e collaborazioni cliniche. La vera sfida non era soltanto identificare un potenziale farmaco, ma costruire un percorso che collegasse la comprensione di un meccanismo molecolare a un beneficio concreto per i pazienti. È questo approccio che ha reso possibile l’avvio della sperimentazione clinica» conclude De Matteis.
Fondazione Telethon ETS
Fondazione Telethon ETS è una delle principali charity biomediche italiane, nata nel 1990 su iniziativa di un gruppo di pazienti affetti da distrofia muscolare. La sua missione è raggiungere la cura delle malattie genetiche rare attraverso la ricerca scientifica di eccellenza, selezionata secondo le migliori pratiche condivise a livello internazionale. Attraverso una modalità unica nel panorama italiano, segue l’intera “filiera della ricerca” occupandosi della raccolta fondi, della selezione e del finanziamento dei progetti e dell’attività di ricerca stessa svolta nei propri centri e nei laboratori. Fondazione Telethon sviluppa inoltre collaborazioni con istituzioni sanitarie pubbliche e industrie farmaceutiche per tradurre i risultati della ricerca in terapie accessibili ai pazienti. Dalla sua nascita, ha investito 790 milioni di euro in ricerca, ha finanziato 3.186 progetti con 1.958 ricercatori coinvolti e 676 malattie studiate.
Ad oggi, grazie a Fondazione Telethon che è responsabile della sua produzione e distribuzione, è disponibile nell’Unione Europea la prima terapia genica con cellule staminali destinata al trattamento dell’ADA-SCID, una grave immunodeficienza che compromette le difese dell’organismo fin dalla nascita. Un’altra terapia genica disponibile, frutto della ricerca di Fondazione Telethon e della collaborazione con l’industria farmaceutica, è quella per la leucodistrofia metacromatica, una grave malattia neurodegenerativa di origine genetica. La terapia genica per un’altra immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich, anch’essa frutto della ricerca della Fondazione, ha recentemente ottenuto l’autorizzazione alla commercializzazione negli Stati Uniti e nell’Unione Europea dalle rispettive autorità regolatorie.
Altre malattie su cui la terapia genica, sviluppata dai ricercatori della Fondazione, è in corso di valutazione nei pazienti sono la beta-talassemia, la mucopolisaccaridosi di tipo 6 e di tipo 1, la sindrome di Usher 1B. Inoltre, all’interno degli Istituti di Fondazione Telethon si sta studiando o sviluppando una strategia terapeutica mirata per altre malattie genetiche.
Parallelamente, in tutti i laboratori finanziati dalla Fondazione continua lo studio dei meccanismi di base e dei potenziali approcci terapeutici per le malattie ancora senza risposta.
Per maggiori informazioni:
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